Интерлейкин 17 псориаз

Согласно современным представлениям, ПсА рассматривается как системное аутоиммунное заболевание мультифакториальной природы. При данном заболевании наблюдаются нарушения как клеточного, так и гуморального иммунитета. При ПсА, как и при других спондилоартритах, наблюдаются разнообразные изменения профиля про-и противовоспалительных цитокинов, которые образуют регуляторную сеть и участвуют в патогенетических механизмах данного вида артрита [5]. Отмечается значительная экспрессия цитокинов-регуляторов воспаления (интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-8, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a), регуляторов T-клеточного иммунного ответа (ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12), регуляторов B-клеточного иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-16), а также еще недостаточно хорошо изученных цитокинов — ИЛ-17, ИЛ-20 и др. [4].

На сегодняшний день в патогенезе псориаза и ПсА ключевую роль играет интерлейкин-17. В работах некоторых исследователей установлено достоверное увеличение данного цитокина в сыворотке крови у больных псориазом и ПсА. При этом выявлена способность ИЛ-17 активировать экспрессию ИЛ-1 и ИЛ-6, которые в свою очередь обладают деструктивным потенциалом в воспалительном процессе, а также экспрессию металлопротеиназ (ММР-9), приводящих к тканевому ремоделированию и выбросу продукции деградации коллагена II типа. Обнаружена роль ИЛ-17 и в регуляции функции хондроцитов и синовиоцитов, стимуляции гранулопоэза [10, 7].

Интерлейкин-17 относится к провоспалительным цитокинам и участвует во многих этапах иммунного ответа. Он стимулирует продукцию хемокинов и, как следствие, стимулирует миграцию нейтрофилов к месту воспаления. Одним из важнейших биологических эффектов ИЛ-17, имеющих значение для заболеваний костно-суставного аппарата, является его способность к продукции многих цитокинов и хемокинов, обладающих плейотропным действием на разные клетки — ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1, а также простагландин Е2(ПГЕ-2) [6]. ИЛ-17 запускает обширную тканевую реакцию, приводящую к миграции нейтрофилов в зону воспаления. Он может вырабатываться многими клетками, однако наиболее выраженную продукцию обеспечивают Т-хелперы 17 типа (Th17) [9]. Th17-клетки играют ключевую роль в иммунопатогенезе широкого спектра иммуновоспалительных заболеваний, включая псориатический артрит. ИЛ-17 выполняет важную физиологическую функцию, участвуя в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций. ИЛ-17 синтезируется широким спектром иммунокомпетентных клеток, включая тучные клетки, нейтрофилы, дендритные клетки, макрофаги, естественные киллерные клетки. Мишенями для ИЛ-17 являются кератиноциты, синовиоциты, фибробласты, эпителиальные клетки. Активация этих клеток индуцирует синтез цитокинов, усиливающих рекрутирование Th17-клеток (и нейтрофилов) в зону воспаления. В регуляции образования и активации Th17-клеток особую роль играют ИЛ-12 и ИЛ-23 [8, 1].

Цель исследования

Целью нашего исследования явилось изучение содержание ИЛ-17 в сыворотке крови больных ПсА.

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе ревматологического отделения ГУЗ ГКБСМП № 25 г. Волгограда. Критериям включения соответствовали 73 пациента с достоверным диагнозом ПсА (на основании классификационных критериев CASPAR, предложенных американской академией ревматологов в 2006 году). Средний возраст пациентов составил (47,3±1,5), среди которых было 38 (52,1 %) мужчин и 35 (47,9 %) женщин. Семейный анамнез прослеживался у 19 (26,1 %) больных, из них 9 (47,4 %) мужчин и 10 (52,6 %) женщин. У 61 больного (83,6 %) кожный псориаз предшествовал развитию суставного синдрома. У 9 пациентов кожный и суставной синдромы развились одновременно (12,3 %), у 3 больных ПсА дебютировал с суставного синдрома (4,1 %). Полиартритический вариант суставного синдрома имел место у 39 больных (53,4 %), спондилоартритический — у 34 (46,6 %). В ходе исследования все больные получали комплексную терапию с учетом тяжести ПсА: пациенты со спондилоартритическим вариантом болезни — сульфасалазин в дозе от 2 до 4 г в сутки — 24 пациента (32,9 %), с полиартритическим вариантом — метотрексат от 10 до 20 мг в неделю — 37 (50,7 %); а также все больные получали нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в пересчете на диклофенак 150 мг в сутки продолжительностью приема 7-10 дней, глюкокортикостероиды (ГК) от 5 до 15 мг в день. Не получали базисную терапию 12 (16,4 %) пациентов. Активность ПсА оценивали при помощи индекса DAS_4, модифицированного для ПсА: высокая активность DAS₄ > 3,7; умеренная — > 2,4 0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Уровень ИЛ-17 в сыворотке крови больных ПсА и в контрольной группе

Группы обследования

n

Сыворотка крови, M±m, пг/мл

В марте 2018 года подведены итоги международного многоцентрового исследования компании BIOCAD, в котором оригинальный российский ингибитор интерлейкина-17 [1] (нетакимаб) показал высокую эффективность при длительном использовании у больных тяжелым псориазом. Также препарат продемонстрировал отличные результаты при терапии болезни Бехтерева. [2]

Нетакимаб (международное непатентованное название) является первым российским оригинальным препаратом на основе моноклональных антител, действие которого направлено на блокаду интерлейкина-17, играющего важную роль в развитии и поддержании различных аутоиммунных и иммуновоспалительных заболеваний. Препарат проходит полный цикл разработки и производства в России.

Распространенность псориаза и анкилозирующего спондилита в мире довольно высокая – порядка 4% населения планеты страдают этими недугами. Большинство пациентов с псориазом имеют серьезные психологические проблемы, связанные с их изоляцией от общества, в то время как больные анкилозирующим спондилитом, при несвоевременной постановке диагноза или отсутствии правильного лечения, быстро становятся инвалидами.

Оба заболевания представляют серьёзную медико-социальную проблему, так как зачастую поражают людей молодого трудоспособного возраста – 22-35 лет. Тем не менее, на сегодняшний день только 10% пациентов с анкилозироующим спондилитом, нуждающиеся в таргетной терапии, получают ее, тогда как больные псориазом и того меньше – не более 2%. В генно-инженерной биологической терапии нуждается от 20 до 40% пациентов с болезнью Бехтерева, и 15-30% больных псориазом.

Общий объем российского рынка таргетных препаратов, применяемых, в том числе, для лечения псориаза и анкилозирующего спондилита, составляет более 6 млрд рублей. Терапия этих нозологий является тяжёлым финансовым бременем для российского здравоохранения и пациентов: среднегодовая стоимость для одного пациента с псориазом или анкилозирующим спондилитом зарубежными препаратами составляет от 0,6 до 1,3 млн рублей. Ожидается, что первый российский ингибитор ИЛ-17 будет более доступным по сравнению с другими лекарствами этого класса.

В случае принятия результатов выполненных исследований Министерством Здравоохранения Российской Федерации препарат нетакимаб будет зарегистрирован уже в четвертом квартале 2018 года. В сентябре 2017 года Министр Здравоохранения России Вероника Скворцова заявила: «В принципе, в нашем законодательстве режим сокращения клинических исследований заложен, но за рубежом перечень случаев, когда он может быть применен, несколько отличен. Например, существует так называемая условная регистрация. Например, у нас есть препарат от псориаза, который сейчас выходит на клиническое исследование и который уже продемонстрировал потрясающие результаты… Если мы видим такие фантастические результаты, когда соотношение пользы и риска не вызывает вопросов, то мы можем выдавать условную регистрацию. Но при этом вы должны дальше довести исследование до конца…» [3].

Завершившиеся клинические исследования показали, что применение нетакимаба приводит к достоверному улучшению в состоянии больных. В течение первых трех месяцев терапии в дозе 120 мг выраженного клинического ответа ( PASI75) достигли 93% больных среднетяжелым и тяжелым псориазом, которым уже не помогало стандартное лечение. Похожая динамика выявлена и у пациентов с болезнью Бехтерева, получавших нетакимаб в дозе 120 мг: спустя 4 месяца у 91% фиксировалось клиническое улучшение, соответствующее критериям ASAS20.

Рисунок 1. Пациент, получавший препарат нетакимаб в дозе 120 мг на протяжении года терапии

Таким образом, применение первого российского ингибитора ИЛ-17 на протяжении 1 года позволяет сохранить значительное улучшение проявлений псориаза ( PASI75) в 98% случаев, при этом более 50% пациентов к концу наблюдения имели 0-1 балл по sPGA, что означает практически полное очищение кожи от проявлений псориаза. Наибольшей эффективностью обладает доза 120 мг: в группе, получавшей нетакимаб в этой дозе с кратностью 1 раз в месяц на протяжении последнего полугода, все больные достигли показателя PASI100 (соответствует полному очищению кожи). Высокая эффективность нетакимаба сочетается с благоприятным профилем безопасности:

«У нас есть все основания полагать, что нетакимаб станет лучшим в классе ингибитором интерлейкина-17. Именно поэтому в 2018 году мы начинаем исследование III фазы в Европейском Союзе, в котором сравним наш препарат head-to-head с зарубежным ингибитором интерлейкина-17, что поставит точки над I в вопросе, насколько наши ожидания соответствуют действительности», — рассказывает вице-президент по разработкам и исследованиям биотехнологической компании BIOCAD Роман Иванов. – Нетакимаб – это редкий пример моноклонального антитела, используемого для лечения хронического заболевания, который имеет настолько благоприятный профиль эффективности и безопасности. Надеемся, что российские пациенты и врачи смогут оценить наш препарат в ближайшее время».

[1] Интерлейкин-17 — новая мишень для антицитокиновой терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний.

[2] Болезнь Бехтерева – анкилозирующий спондилит

Антагонисты рецепторов интерлейкина-17 эффективны при псориазе

Резюме. Они способствуют полному исчезновению симптомов быстрее, чем препараты, применяемые на сегодняшний день

Применение экспериментального препарата моноклональных антител бродалумаба — антагониста рецепторов интерлейкина (ИЛ)-17 — приводит к 100% исчезновению симптомов псориаза у большего количества пациентов, чем при применении наиболее популярного препарата устекинумаба, блокатора ИЛ-12 и -23. К таким результатам в ходе нового мультицентрового исследования пришли ученые из Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai), США. Результаты работы представлены онлайн в «New England Journal of Medicine».

Псориаз — воспалительное заболевание кожи, диагностируемое у 2–3% населения планеты. Несмотря на то что в настоящее время предложено множество подходов к терапии этой патологии, большинство пациентов остаются без специализированного лечения в связи с отсутствием ответа на применение лекарственных препаратов или возникновением токсических побочных эффектов. Известно, что в патогенез псориаза вовлечен ИЛ-17. В ходе ранее проведенных общегеномных исследований ученые пришли к выводу, что уровень мРНК ИЛ-17 в образцах, полученных из псориатических бляшек, значительно выше, чем в здоровой коже. Бродалумаб — антагонист рецепторов ИЛ-17, проходящий клиническую разработку. Связываясь с рецептором, он снижает биологическую активность данного сигнального иммуноактивного белка и его лигандов, тем самым предотвращая развитие псориатического воспаления. Такое направление лечения, основной целью которого выбран именно рецептор ИЛ-17, оказалось наиболее эффективно для пациентов с псориазом умеренной и тяжелой степени.

В двух этапах III фазы исследования (изучение эффективности и безопасности бродалумаба по сравнению с плацебо и устекинумабом при псориазе умеренной и тяжелой степени) приняли участие 3712 пациентов (средний возраст — 45 лет; 70% мужчин). Их случайным образом распределили на три группы. Участники 1-й группы получали бродалумаб (по 210 или 140 мг каждые 2 нед), 2-й — устекинумаб (по 45 мг при массе тела 100 кг), 3-й — плацебо. На 12-й неделе исследования участников 1-й группы снова рандомизировали для получения поддерживающей дозы препарата каждые 2; 4 или 8 нед. Пациенты 2-й группы продолжили получать лечение каждые 12 нед, из 3-й — начали принимать бродалумаб каждые 2 нед.

Оценив состояние пациентов на каждом этапе работы, ученые пришли к выводу, что через 12 нед после начала приема препаратов индекс распространенности и тяжести псориаза (psoriasis area-and-severity index — PASI) в 1-й группе составил 75 (уменьшение симптомов на 75% по сравнению с исходным уровнем) и был выше, чем у участников 3-й группы при приеме бродалумаба в обеих дозировках (86 и 67% соответственно против 8%; р Украинский медицинский журнал

Издательство «МОРИОН»
Адрес редакции и издателя: 02140, Киев, просп. Бажана 10А
Тел.: 380 (44) 585-97-10

Cпециализированное интернет-издание для специалистов здравоохранения —
врачей и студентов медицинских вузов
Ограничение ответственности

Новости

Этривекс®- специальное решение для лечения псориаза волосистой части головы.

Первый российский ингибитор интерлейкина-17 демонстрирует высокую эффективность по результатам одного года терапии пациентов с псориазом

В марте 2018 года подведены итоги международного многоцентрового исследования компании BIOCAD, в котором оригинальный российский ингибитор интерлейкина-17 [1] (нетакимаб) показал высокую эффективность при длительном использовании у больных тяжелым псориазом. Также препарат продемонстрировал отличные результаты при терапии болезни Бехтерева. [2]

Нетакимаб (международное непатентованное название) является первым российским оригинальным препаратом на основе моноклональных антител, действие которого направлено на блокаду интерлейкина-17, играющего важную роль в развитии и поддержании различных аутоиммунных и иммуновоспалительных заболеваний. Препарат проходит полный цикл разработки и производства в России.

Распространенность псориаза и анкилозирующего спондилита в мире довольно высокая – порядка 4% населения планеты страдают этими недугами. Большинство пациентов с псориазом имеют серьезные психологические проблемы, связанные с их изоляцией от общества, в то время как больные анкилозирующим спондилитом, при несвоевременной постановке диагноза или отсутствии правильного лечения, быстро становятся инвалидами.

Оба заболевания представляют серьёзную медико-социальную проблему, так как зачастую поражают людей молодого трудоспособного возраста – 22-35 лет. Тем не менее, на сегодняшний день только 10% пациентов с анкилозироующим спондилитом, нуждающиеся в таргетной терапии, получают ее, тогда как больные псориазом и того меньше – не более 2%. В генно-инженерной биологической терапии нуждается от 20 до 40% пациентов с болезнью Бехтерева, и 15-30% больных псориазом.

Общий объем российского рынка таргетных препаратов, применяемых, в том числе, для лечения псориаза и анкилозирующего спондилита, составляет более 6 млрд рублей. Терапия этих нозологий является тяжёлым финансовым бременем для российского здравоохранения и пациентов: среднегодовая стоимость для одного пациента с псориазом или анкилозирующим спондилитом зарубежными препаратами составляет от 0,6 до 1,3 млн рублей. Ожидается, что первый российский ингибитор ИЛ-17 будет более доступным по сравнению с другими лекарствами этого класса.

В случае принятия результатов выполненных исследований Министерством Здравоохранения Российской Федерации препарат нетакимаб будет зарегистрирован уже в четвертом квартале 2018 года. В сентябре 2017 года Министр Здравоохранения России Вероника Скворцова заявила: «В принципе, в нашем законодательстве режим сокращения клинических исследований заложен, но за рубежом перечень случаев, когда он может быть применен, несколько отличен. Например, существует так называемая условная регистрация. Например, у нас есть препарат от псориаза, который сейчас выходит на клиническое исследование и который уже продемонстрировал потрясающие результаты… Если мы видим такие фантастические результаты, когда соотношение пользы и риска не вызывает вопросов, то мы можем выдавать условную регистрацию. Но при этом вы должны дальше довести исследование до конца…» [3].

Завершившиеся клинические исследования показали, что применение нетакимаба приводит к достоверному улучшению в состоянии больных. В течение первых трех месяцев терапии в дозе 120 мг выраженного клинического ответа ( PASI75) достигли 93% больных среднетяжелым и тяжелым псориазом, которым уже не помогало стандартное лечение. Похожая динамика выявлена и у пациентов с болезнью Бехтерева, получавших нетакимаб в дозе 120 мг: спустя 4 месяца у 91% фиксировалось клиническое улучшение, соответствующее критериям ASAS20.

Рисунок 1. Пациент, получавший препарат нетакимаб в дозе 120 мг на протяжении года терапии

Таким образом, применение первого российского ингибитора ИЛ-17 на протяжении 1 года позволяет сохранить значительное улучшение проявлений псориаза ( PASI75) в 98% случаев, при этом более 50% пациентов к концу наблюдения имели 0-1 балл по sPGA, что означает практически полное очищение кожи от проявлений псориаза. Наибольшей эффективностью обладает доза 120 мг: в группе, получавшей нетакимаб в этой дозе с кратностью 1 раз в месяц на протяжении последнего полугода, все больные достигли показателя PASI100 (соответствует полному очищению кожи). Высокая эффективность нетакимаба сочетается с благоприятным профилем безопасности:

«У нас есть все основания полагать, что нетакимаб станет лучшим в классе ингибитором интерлейкина-17. Именно поэтому в 2018 году мы начинаем исследование III фазы в Европейском Союзе, в котором сравним наш препарат head-to-head с зарубежным ингибитором интерлейкина-17, что поставит точки над I в вопросе, насколько наши ожидания соответствуют действительности», — рассказывает вице-президент по разработкам и исследованиям биотехнологической компании BIOCAD Роман Иванов. – Нетакимаб – это редкий пример моноклонального антитела, используемого для лечения хронического заболевания, который имеет настолько благоприятный профиль эффективности и безопасности. Надеемся, что российские пациенты и врачи смогут оценить наш препарат в ближайшее время».

[1] Интерлейкин-17 — новая мишень для антицитокиновой терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний.

[2] Болезнь Бехтерева – анкилозирующий спондилит

Новости медицины в Европе EuroMedNews

Псориаз Псориазом болеют 2-3 % всех европейцев. Его причиной считаются сбои в работе иммунной системы, при которых защитные клетки принимают ткань собственного организма за чужеродную и атакуют ее.

Поэтому лечение заключается в подавлении активности медиаторов воспаления. Антитела устекинумаб, например, связываются с обеими интерлейкинами — ИЛ-12 и ИЛ-23 — и таким образом тормозят их действие, которое, как предполагается, способствует воспалению. Это активное вещество используется для лечения пациентов с бляшковидным псориазом, которые не реагируют на поверхностную терапию.

«Результаты исследований, которые проводились в последние 10 лет, показывают, что в развитии чешуйчатого лишая главную роль играет ИЛ-23», — объясняет профессор Буркхард Бехер из Института экспериментальной иммунологии (UZH), первый автор нового исследования, описанного в журнале Nature Communications. Однако ИЛ-12, по его словам, напротив, оказывает на пораженную кожу положительное воздействие. Ученые установили, что он активирует в клетках защитную программу, а также препятствует переселению определенных патогенных Т-клеток, которые производят ИЛ-17, что приводит к снижению интенсивности воспалительной реакции.

Поскольку устекинумаб нейтрализует как ИЛ-23, так и ИЛ-12, ученые считают необходимым выяснить, не является ли его действие против ИЛ-12 контрпродуктивным. В будущем планируется также исследовать влияние этого интерлейкина на других картины заболевания. До сих пор его роли и принципе действия известно слишком мало.

“Новые данные клинических исследований подтверждают нашу гипотезу о том, что специфическое блокирование ИЛ-23 и ИЛ-17 может быть более целенаправленной альтернативой”, — говорит Штефан Хаак из Центра аллергии и окружающей среды в Мюнхене.

По материалам Bionity.com

Статья «Лекарство от псориаза нейтрализует полезный интерлейкин» от автора Germanist от 30.11.2016
Все статьи автора Germanist →

Поделитесь со своими друзьями!

Роль интерлейкина-17 в воспалительных заболеваниях кожи

Неповрежденная здоровая кожа является естественным барьером, защищающим организм человека от экзогенного проникновения микроорганизмов. Однако кожа легко уязвима (вследствие уколов, ожогов, укусов насекомых, повреждении химическими веществами и др.), что снижает ее защитные свойства. Также в коже содержатся компоненты иммунитета, что является одним из защитных механизмов кожи.

В коже находятся кератиноциты, эпидермальные клетки Лангерганса, дермальные дендритические клетки, макрофаги, в том числе natural killer-клетки, моноциты и гранулоциты.

Дендритические клетки представляют собой уникальные антигенпрезентирующие клетки, регулирующие антиген-специфический иммунный ответ, медиаторами которого являются Т-лимфоциты и Т-зависимые В-лимфоциты. Дендритические клетки стимулируют нативные Т-лимфоциты в тканях и лимфатических органах. Функция других клеток направлена на регуляцию работы дендритических клеток.

Th1-клетки индуцируют транскрипцию фактора T-bet, являющегося медиатором продукции интерферона-? (IFN-?), который в свою очередь регулирует клеточный иммунитет против внутриклеточных патогенных микроорганизмов, таких как вирусы, микобактерии и простейшие. Th2-клетки участвуют в выработке интерлейкинов (ИЛ-4,

Дисрегуляция работы Th1- или Th2-клеток может привести к тяжелой хронической иммунопатологии, например к аутоиммунным нарушениям и аллергическим реакциям. Со стороны кожной системы при этом могут развиваться псориаз, контактный дерматит, аллергический дерматит и др.

Нарушение Th1-клеток характеризуется активацией CD8+ T-лимфоцитов и повышением колическтва макрофагов, в то время как при патологии Th2-клеток наблюдается гиперпродукция иммуноглобулина Е (IgE) и повышение эозинофилов. Псориаз и контактный дерматит ассоциируются с нарушением Th1-клеток, как и с такими аутоиммунными заболеваниями, как множественный склероз и ревматоидный артрит. Атопический дерматит связан с изменением функции Th2-клеток — как аллергическая бронхиальная астма и аллергический ринит.

Псориаз — это хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся гиперплазией эпидермиса (акантозом) вследствие пролиферации и аберрантной дифференцировки кератиноцитов, инфильтрацией лейкоцитами и в дерме, и в эпидермисе, а также расширением и разрастанием сосудов кожи. В течение длительного времени развитие псориаза считали связанным с нарушением Th1-клеток и гиперпродукцией интерферона-?. Экспрессия интерлейкина-17 обнаруживалась в биоптате кожи, пораженной псориазом.

Смоделированная у мышей экспрессия ИЛ-17 привела к поражению их кожи.

При контактных дерматитах обнаруживается повышенная секреция ИЛ-4, ИЛ-17 и интерферона-?, способствуя развитию реакции гиперчувствительности. Атопический дерматит представляет собой хроническое воспалительное заболевание кожи с повышением уровня иммуноглобулина-Е и эозинофилов,

При атопическом дерматите выработка ИЛ-17 была сравнительно меньше, чем при псориазе и контактных дерматитах. При этом исследование ИЛ-17 при других нарушениях Th2-клеток, например при бронхиальной астме, наоборот, выявило его существенное повышение. Патофизиологическое значение ИЛ-17 при атопическом дерматите еще не до конца изучено.