В лечении псориаза известны, как методы наружного (местного) применения медицинских препаратов, так и системная терапия. В данной статье мы коснемся вопросов системной терапии, а именно темы ароматических ретиноидов в лечении псориаза, а также расскажем о том, какие имеются методы безопасной терапии псориаза, актуальные на сегодняшний день среди многочисленных пациентов.
Итак, ароматические ретиноиды известны в своем применении уже более 20-ти лет. Такое время многие дерматологи использовали данные средства в терапии псориаза и иных кожных заболеваний.
Как же работают ароматические ретиноиды? Механизм их действия при псориазе в основном заключается в том, что ароматические ретиноиды тормозят пролиферацию клеток эпителия, нормализуют процессы ороговения и стабилизируют мембранные структуры клеток, включая липосомы.
Разработки последних лет привели к внедрению нового ароматического синтетического аналога ретиноевой кислоты — ацитретина.
В отличие от своего предшественника — этретината, данные препарат имеет свои преимущества в том, что он не кумулируется в организме, а время его полувыведения равен 50 часов (против 100 дней). Данный факт позволяет избегать и мгновенно ликвидировать линейку побочных эффектов, которые возникают при терапии ароматическими ретиноидами.
Ацитретин — это основное действующее вещество медицинского препарата под наименованием Неотигазон.
Неотигазон применяется в стандартной своей дозировке — 20-25 мг в сутки. Если имеется необходимость, то дозировка препарата может быть увеличена до 50-75 мг в день. Курс терапии обычно составляет от 6 до 8 недель.
Терапия неотигазоном оказывает видимый терапевтический эффект в лечении таких форм псориаза, как:
- поражение волосистой части головы,
- псориатический артрит,
- псориатическое поражение ногтевых пластин.
Ароматические ретиноиды используют в терапии псориаза уже достаточно продолжительное время и за весь период использования данных средств у более, чем 3000 пациентов, статистические данные показали, что более всего эффект был достигнут при комплексном использовании ретиноидов совместно с:
- ультрафиолетовым облучением (ПУВА или СФТ),
- местными противопсориатическими препаратами, воздействующими на пролиферативные процессы в кожном покрове.
Для сравнения можем привести следующие наглядные примеры в цифровом обозначении.
Итак, монотерапия ароматическими ретиноидами привела к:
- клиническому излечению у 12% страдающих псориазом пациентов,
- значительному улучшению — у 41% больных,
- улучшению — у 47% пациентов.
Комбинированная терапия:
- в 84% случаев показала клиническое излечение,
- в 12% — значительное улучшение,
- в 4% — улучшение.
Известны случаи, когда имелись противопоказания для применения ультрафиолетового облучения, выраженный клинический эффект — это 67% дает сочетание ретиноидов с псоркутаном.
Однако фармакологи, несмотря на все имеющиеся методики и медицинские препараты для лечения псориаза, продолжали поиски более щадящих средств в лечении болезни. Разработке медицинских препаратов, которые были бы гиппоаллергенные, не вызывали побочных явлений, препаратов, которые свободно могли бы использоваться даже в совсем маленьком возрасте. И на сегодняшний день, наконец, такое медицинское средство уже создано.
Современные средства и методы общего лечения больных псориазом включают фотохимиотерапию (ФХТ, ПУВА-терапию), метотрексат, циклоспорин А, ароматические ретиноиды, кортикостероиды.
Ни при каком другом заболевании, кроме псориаза, не было введено в медицинскую практику такого количества разнообразных средств и методов лечения. Были испробованы препараты ртути и фосфора, йода и мышьяка, серы и дегтя, салициловой и карболовой кислоты, лакто- и гемотерапия, инсулин и антиаритмические средства.
Современные средства и методы общего лечения больных псориазом включают фотохимиотерапию (ФХТ, ПУВА-терапию), метотрексат, циклоспорин А, ароматические ретиноиды, кортикостероиды.
Содержание
ПУВА-терапия
Первые сообщения о применении ФХТ при лечении больных псориазом появились в литературе в 1974—75 годах. Метод лечения заключается в том, что пациент принимает внутрь или втирает в очаг поражения фотосенсибилизирующий препарат (8-метоксипсорален, метоксален), а через 2—2,5 часа подвергается длинноволновому ультрафиолетовому облучению. Для достижения клинического эффекта необходимо провести от 10 до 30 процедур 2—4 раза в неделю.
Высокая эффективность ПУВА-терапии (72,7—99 %) сделала этот метод лечения одним из наиболее популярных во всем мире. Однако ФХТ не проводят больным моложе 5 и старше 60 лет, при нарушениях функции печени и почек, диабете и тяжелых эндокринопатиях, сердечно-сосудистой патологии, новообразованиях, туберкулезе, катаракте, глаукоме, беременности и лактации. К острым осложнениям ФХТ относятся слабость, сонливость, головная боль, головокружение, рвота, боль в эпигастрии, отеки ног, зуд различной степени интенсивности, эритема, фотодерматоз, гиперпигментация. Риск развития отдаленных, более серьезных осложнений ФХТ (рак кожи, катаракта) требует соблюдения необходимых мер предосторожности и врачебного контроля.
При тяжелых, распространенных, торпидно текущих формах псориаза в настоящее время применяют комбинированную терапию: ФХТ + цитостатики (кортикостероиды) или ФХТ + ароматические ретиноиды (RE-ПУВА-терапия). Назначение подобных комбинированных методов оправдывается лишь тяжестью псориатического процесса.
Цитостатики
Первое сообщение о лечении псориаза препаратом этой группы — аминоптерином — появилось в 1951 году. Самым эффективным цитостатиком в настоящее время остается метотрексат, который показан в случаях тяжелого течения псориаза (эритродермическом, артропатическом, пустулезном), при рефрактерности к другим методам лечения.
К противопоказаниям относятся : нарушение функции почек (24-часовой клиренс креатинина менее 77 мл/мин), заболевания печени в анамнезе, нарушение функции печени до начала лечения, анемия (гемоглобин ниже 10г/100 мл), лейкопения (лейкоциты менее 4 тыс/мм3), тромбоцитопения, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, алкоголизм, беременность, лактация, инфекционные заболевания (активный туберкулез, СПИД).
Как правило, метотрексат назначают 1 раз в неделю внутрь в дозе 10—20 мг на один прием или 2,5—7,5 мг на три приема через 12 ч в течение суток. Внутримышечно по 25 мг не более 6—7 инъекций. Реже — курсами по 2,5 мг 3 раза в день по 5—7 дней с перерывами 3—5 дней. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт химиотерапии антиметаболитами. Самолечение полностью исключено. Терапию проводят под контролем клинического и биохимического анализа крови и анализа мочи один раз в 10—15 дней. Положительная динамика высыпаний отмечается через 10—14 дней после начала лечения.
Показаниями к отмене являются: лейкопения (лейкоциты менее 4 тыс/мм3); снижение гематокрита на 10 % и более; тромбоцитопения; АСТ, АЛТ выше 60 ед/л; задержка бромсульфалеина более чем на 10 %; снижение клиренса креатинина; диарея; язвенный стоматит, эзофагит, гастрит, колит; отсутствие клинического эффекта через 8 недель лечения.
К недостаткам терапии относятся возможное извращение течения псориаза и его обострение через несколько недель после отмены препарата, иногда более тяжелое, чем предыдущее (феномен «рикошета»), а также побочные эффекты, связанные с токсико-аллергическим, цитостатическим и иммуносупрессивным действием метотрексата. Препарат несовместим с сульфаниламидами, салицилатами, антибиотиками пенициллинового ряда, ароматическими ретиноидами, антикоагулянтами.
Циклоспорин А
Способность циклоспорина А быстро и эффективно купировать обострение псориаза была случайно замечена в 1979 году. Как правило, циклоспорин А назначают в дозе 5—15 мг/кг в сутки для лечения тяжелых, распространенных, торпидно текущих форм псориаза.
Противопоказания включают нарушения функции печени, почек; беременность и лактацию; инфекционные заболевания. К осложнениям относятся: нефротоксичность и развитие вторичного иммунодефицитного состояния, приводящее к формированию как инфекционных осложнений (особенно вирусных), так и злокачественных опухолей (рак кожи, лимфома, саркома Капоши).
Ароматические ретиноиды
Первое сообщение об успешном применении синтетического производного витамина А — этретината — было сделано в 1975 году. Сейчас в мире для лечения псориаза применяется ацитретин. Ароматические ретиноиды показаны при псориатической эритродермии и пустулезном псориазе.
К противопоказаниям относятся: детородный возраст у женщин, беременность и лактация; нарушения функций печени и почек; гипервитаминоз А; гиперлипидемия. Ацитретин назначают обычно в дозе 25—75 мг в сутки (но не более 1 мг/кг внутрь в течение 8—10 недель).
Монотерапия ароматическими ретиноидами приводит к клиническому излечению у 12 % больных, к значительному улучшению — у 41 % и улучшению — у 47 % больных. К недостаткам ацитретина относится его токсичность, проявляющаяся синдромом гипервитаминоза А (хейлит, сухость слизистых оболочек и кожи, зуд, шелушение ладоней и подошв, выпадение волос, нарушение роста ногтей, блефароконъюктивит, расстройства темновой адаптации, боли в мышцах, суставах и костях, спинальный гиперостоз, кальцификация, остеопороз, носовые кровотечения). Суточная доза ацитретина, вызывающая осложнения, равна или выше 1 мг/кг в сутки, т. е. интервал между терапевтической и токсической дозами чрезвычайно мал. Серьезным осложнением лечения является тератогенный эффект, поэтому женщине, принимающей ацитретин, нельзя беременеть не только во время, но и в течение 2 лет после окончания лечения препаратом.
Терапевтический эффект ретиноидов в случае монотерапии сохраняется, как правило, в течение всего периода лечения. После отмены ацитретина рецидивы возникают довольно быстро, поэтому необходимо использовать ретиноиды в комбинации с другими методами лечения, фотохимиотерапией (Rе-ПУВА-терапия).
Кортикостероидные препараты
Кортикостероиды вошли в практику дерматологии в 1950 году. Основным показанием к их применению при псориазе являются крайне тяжелые эритодермические и артропатические формы, особенно с выраженным экссудативным компонентом.
К противопоказаниям относятся : тяжелая сердечно-сосудстая патология; тяжелый сахарный диабет; эрозивно-язвенная патология желудочно-кишечного тракта; недавно перенесенные операции; инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис и др.); психические заболевания; беременность, лактация; острые гнойные процессы.
Наиболее часто применяется преднизолон в дозе 30—80 мг в сутки внутрь (с учетом состояния и веса больного), причем 1/3—1/2 суточной дозы — в утренние приемы. Снижение дозы вначале возможно на 1/3, затем — очень медленно до поддерживающей дозы (5—10 мг) или полной отмены препарата. Кроме преднизолона, при псориазе назначают также преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон. Препараты пролонгированного действия метилпреднизолона и бетаметазона обычно применяют внутримышечно один раз в 1—4 недели; препараты триамциналона, как правило, для внутрисуставного введения при артропатическом псориазе. Лечение проводится под контролем артериального давления, ЭКГ, клинического и биохимического анализа крови, электролитного баланса, свертываемости крови, диуреза и массы тела больного.
Показаниями к отмене служит: эрозивно-язвенные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта; тяжелая сердечно-сосудистая патология; острый психоз; отсутствие клинического эффекта в течение 7—10 дней.
Побочные действия могут включать: симптомокомплекс Иценко-Кушинга (отеки гипокалиемия, гиперкалиемия, гипертония), ожирение, стероидный диабет, геморрагический панкреатит, остеопороз, эрозивно-язвенную патологию желудочно-кишечного тракта (в т. ч. обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки), гипертонию, тромбоз и тромбоэмболию, эйфорию, психомоторное возбуждение, психоз, нарушение кроветворения (лимфопения). Кортикостероиды значительно изменяют характер течения псориатического процесса, повышая его рефрактерность. Уменьшение дозы или отмена кортикостероидов быстро ведут к рецидивам заболевания, которые нередко бывают более тяжелыми и продолжительными, чем предыдущие (феномен «рикошета»), характеризуются устойчивостью к проводимой терапии, требуют применения более высоких доз кортикостероидов. Поэтому в ряде случаев больные с тяжелым рефрактерным распространенным псориазом прибегают к сочетанному применению преднизолона и метотрексата. Например, преднизолон внутрь в дозе 80 мг в сутки и метотрексат внутримышечно 25 мг один раз в неделю.
Таким образом, перечисленные эффективные средства и методы терапии псориаза не лишены серьезных недостатков, что ограничивает возможность их использования. Исследования этиологии и патогенеза псориаза для создания теоретически обоснованных, универсальных методов его лечения продолжаются.
Моноклональные антитела к ФНО-альфа в лечении псориаза
Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний человека — создание антицитокиновых препаратов (биологических модификаторов иммунного ответа, biologics response modifiers). К основным направлениям разработок в этой области относят создание моноклональных антител (мАТ) против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или провоспалительных цитокинов, рекомбинантных антивоспалительных цитокинов и естественных ингибиторов цитокинов (растворимых рецепторов и антагонистов рецепторов). Первые, широко внедренные в клиническую практику, мАТ к ФНО-альфа получили название инфликсимаб (Ремикейд, Schering-Plough). Препарат представляет собой химерные мАТ, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных мАТ к ФНО-альфа, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, занимающей 2/3 молекулы АТ и обеспечивающей ее эффекторные функции. Инфликсимаб связывается с ФНО-альфа с высокой специфичностью, афинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-альфа, подавляет биологическую активность свободного и мембран-ассоциированного ФНО-альфа, не взаимодействует с лимфотоксином (ФНО-альфа), лизирует (или индуцирует апоптоз) ФНО-продуцирующих клеток.
Эффективность Ремикейда продемонстрирована при ревматоидном артрите, болезни Крона, анкилозирующем спондилите, ювенильном идиопатическом артрите, болезни Стилла у взрослых, системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, первичном синдроме Шегрена, вторичном амилоидозе. В общей сложности, по разным показаниям, в мире инфликсимаб использован для лечения около 1 млн больных.
Выраженный эффект инфликсимаба при аутоиммунной патологии, ассоциированной с Th1-типом иммунного ответа, послужил основанием для изучения препарата при других заболеваниях со сходным патогенезом, в частности при псориазе и псориатическом артрите.
В настоящее время в мире накоплен опыт применения мАТ к ФНО-альфа у тысячи больных псориазом Chaudhari и соавт. (2001). Первыми провели двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивалась эффективность инфликсимаба у 33 больных средне-тяжелым и тяжелым бляшечным псориазом. В случайном порядке пациентов распределяли на три группы: плацебо (n = 11), инфликсимаб 5 мг/кг (n = 11) и инфликсимаб 10 мг/кг (n = 11). Инфузии проводили исходно и через 2 и 6 недель. Результаты оценивали через 10 недель у всех больных, начавших лечение по двум критериям: общей оценки врача (PGA) и индексу PASI. В группе инфликсимаба 5 мг/кг на лечение ответили (хороший и прекрасный эффект по оценке врача) 9 (82 %) из 11 больных, в группе плацебо — 2 (10 %) из 11 (различие 64 %, 95 % доверительный интервал 20—89, р = 0,0089). В группе инфликсимаба 10 мг/кг на лечение ответили 10 (91 %) из 11 больных (различие с группой плацебо 73 %, 95 % доверительный интервал 30—94, р = 0,0019). Другим критерием в этом исследовании была динамика индекса PASI. Клинически значимым считают его снижение на 75 %, поэтому важным критерием эффективности лечения является не только среднее снижение индекса, но и процент больных, у которых он уменьшился на 75 % и более. Снижение PASI на 75 % наблюдалось у 9 (82 %) и 8 (73 %) больных, получавших инфликсимаб в дозах 5 и 10 мг/кг, и лишь 2 (18 %) больных группы плацебо. Средний индекс PASI в трех группах снизился с 22,1, 26,6 и 20,3 до 3,8, 5,9 и 17,5 соответственно (р
В системной терапии псориаза используют производные витамина А – ароматические ретиноиды. Наиболее востребованными из них являются этретинат и его модификация — ацитретин. Они обладают широким спектром действия: оказывают иммуномодуляторный и противовоспалительный эффект, регулируют рост и дифференциацию клеток эпидермиса, за счет активизации деятельности ферментов угнетают процессы клеточного деления. Показаниями к их назначению являются тяжелые формы болезни — эритродермии, пустулезный псориаз, а также генерализованные формы обычного псориаза. Монотерапия данными препаратами приводит к улучшению почти у 50% пациентов.
Дозировка составляет от 10 до 75 мг/сутки, но не более 1 мг на 1 кг массы тела в день. После наступления улучшения дозу снижают в два раза, что оказывает поддерживающий эффект. Продолжительность лечения не должна превышать 8 — 10 недель. Противопоказаниями к приему ретиноидов являются беременность и период грудного вскармливания, заболевания печени и почек, повышенное количество в плазме крови витамина А и липидов. Препараты обладают некоторой токсичностью, поэтому побочными эффектами приема могут стать: сухость губ, слизистых оболочек и кожи, зуд и шелушение поверхности ладоней и подошв, различные виды алопеции (облысения).
Терапия ретиноидами нередко вызывает носовые кровотечения, воспаление и нагноение конъюнктивы глаз — блефароконъюнктивит, нарушения зрения в условиях отсутствия освещения (куриная слепота). Она способствует ломкости ногтей, образованию околоногтевых наростов, возникновению болей в мышцах и суставах, повышению мышечного тонуса и появлению судорог. Этретинат и ацитретин токсичны для печени, вызывают повышение уровня холестерина в крови, увеличивают внутричерепное давление, что выражается в головной боли и тошноте. Они провоцируют кальцинирование сухожилий и связок, развитие остеопороза и гиперостоза позвоночника.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении детей, так как окостенение межкостных связок и нарушения в морфологии эпифиза могут вызвать замедление роста. Кроме того, специального внимания требуют пациенты, перенесшие гепатит, сахарный диабет, атеросклероз, панкреатит. Дозы препаратов, способные вызвать перечисленные осложнения, очень близки к среднесуточным. Они составляют 1 мг/сутки на 1 кг массы тела или немного выше. Употребление алкоголя во время лечения противопоказано, так как сильно увеличивает нагрузку на печень.
В связи с тем, что ретиноиды оказывают выраженный тератогенный эффект, их не рекомендуется принимать в детородном возрасте, так как после окончания лечения женщина не должна беременеть в течение как минимум двух лет, иначе велика вероятность врожденных патологий у ребенка. Терапевтический эффект этретината и ацитретина сохраняется на протяжении всего периода лечения, но после отмены препаратов быстро возникает рецидив болезни. Для его предупреждения необходимо сочетать прием ретиноидов с другими методами лечения — физиотерапией, препаратами витамина D для местного нанесения.
Записаться на прием врача Вы можете по телефону в Москве: +7 (495) 601–15–15 или здесь. Задать вопрос врачу вы можете здесь.